近日，西安交通大学基础医学院杨娟教授团队在国际著名期刊 Advanced Science 发表了最新研究成果，论文题为 “Norepinephrine Induces Sertoli Cell Ferroptosis via Receptors Desensitization Causing Stress-Related Male Reproductive Dysfunction”。该研究首次阐明了慢性心理应激通过去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）引发睾丸支持细胞铁死亡并导致男性不育的新机制。
近年来，男性不育率显著上升，已成为全球性公共健康问题。除遗传、环境等传统因素外，心理应激也被视作重要诱因。但应激如何影响睾丸功能及精子发生的分子机制，至今尚不明确。已有研究显示，应激会过度激活交感神经系统，导致NE大量分泌，而作为应激反应的核心介质，NE在男性生殖损伤中的具体作用不明。
研究团队通过慢性心理应激动物模型结合体外实验发现，NE 水平升高会引发睾丸铁过载、脂质过氧化及抗氧化系统受损，最终导致支持细胞发生铁死亡。铁死亡是一种以铁离子过载和脂质过氧化为特征的新型细胞死亡方式，虽近年在神经退行性疾病和肿瘤研究中广受关注，但在男性生殖损伤中的作用此前尚未明确。本研究首次证实，铁死亡在应激相关男性不育中扮演关键角色。
进一步机制研究表明，NE 通过激活支持细胞表面的 β 肾上腺素能受体（β-ARs）发挥作用。长期过度刺激会导致受体脱敏与内吞，并依赖 β-arrestin1 激活下游 Gi 蛋白信号通路。该通路会抑制转录因子 CREB1 的活性，降低谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的转录水平，削弱细胞抗氧化防御能力，最终触发铁死亡。这一研究完整揭示了 "心理应激 —NE—β-ARs 脱敏 — 铁死亡" 的分子链条。
为探索潜在治疗方向，研究人员尝试应用普萘洛尔（非选择性 β-AR 拮抗剂）及选择性 β1/β2-AR 拮抗剂。实验显示，这些药物能有效阻断 NE 诱导的支持细胞铁死亡，缓解睾丸损伤并促进精子发生。提示通过药物调控 β-ARs 信号通路，有望成为缓解应激相关男性不育的新策略。
图：NE诱导支持细胞铁死亡的机制示意图（图片来源：Advanced Science）
本研究首次揭示了NE通过 β-ARs脱敏诱导支持细胞铁死亡的关键机制，建立起心理应激与男性不育之间的分子关联。这一发现不仅拓展了铁死亡在生殖医学领域的研究边界，更为男性不育的防治提供了全新理论依据和潜在药物干预靶点。
基础医学院杨娟教授担任本研究的通讯作者，博士研究生张玲羽和高山凤为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金项目、陕西省科技厅科研共享平台建设项目等资助，特别感谢西安交通大学生物医学实验中心平台的技术支持。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504817
